全新藥物合成

目錄
**部分 傳染病藥物
1 瑞來巴坦（RecaRbRioTM），一種治療ciai／cUTi／HabP／VabP的β內酰胺酶抑制劑 3
1.1 背景 3
1.2 藥理學 5
1.3 構效關系（SaR） 5
1.4 藥代動力學和藥物代謝 8
1.5 有效性和安全性 8
1.6 合成 9
1.7 總結 12
1.8 參考文獻 12
2 韋博巴坦（和美羅培南組成固定配伍的復方VaboｍeRe），一種非β內酰胺類β內酰胺酶抑制劑，用于治療復雜性尿路感染和急性腎盂腎炎 14
2.1 背景：從不可逆β內酰胺到不可逆非β內酰胺，再到可逆含硼非β內酰胺類內酰胺酶抑制劑的演變 14
2.2 藥物化學探索 17
2.3 韋博巴坦／VaboｍeRe臨床試驗 22
2.4 韋博巴坦藥物化學合成 22
2.5 韋博巴坦工藝化學合成 23
2.6 結論 29
2.7 參考文獻 29
3 瑪巴洛沙韋（XoflUzaTM），一種治療流感的帽依賴性核酸內切酶抑制劑 32
3.1 背景 32
3.2 作用機制 34
3.3 構效關系 35
3.4 藥代動力學和藥物代謝 38
3.5 有效性和安全性 38
3.6 合成 39
3.7 總結 41
3.8 參考文獻 41
4 HiV蛋白酶抑制劑藥物克力芝（洛匹那韋／利托那韋復方藥）的工藝化學開發(fā) 44
4.1 背景 44
4.2 克力芝中利托那韋組分的合成 45
4.3 利托那韋核心片段在藥化發(fā)現(xiàn)階段的合成路線 46
4.4 利托那韋的側鏈部分在藥化發(fā)現(xiàn)階段的合成路線 49
4.5 利托那韋核心片段的大規(guī)?；瘜W生產合成 50
4.6 5 羥甲基噻唑側鏈片段（16）的大規(guī)模合成 53
4.7 噻唑側鏈片段（17）和（19）與核心部分（34）的大規(guī)模偶聯(lián) 54
4.8 克力芝中的洛匹那韋（44）部分———藥物發(fā)現(xiàn)階段的合成和工藝研發(fā) 55
4.9 洛匹那韋的藥物發(fā)現(xiàn)階段合成路線 56
4.10 藥物發(fā)現(xiàn)階段側鏈部分（45）和（47）的合成方法 57
4.11 側鏈片段（45）和（47）的工藝優(yōu)化 58
4.12 自中間體34和32開始的洛匹那韋合成工藝優(yōu)化 59
4.13 總結 61
4.14 參考文獻 62
5 依拉環(huán)素（XeRaVa），一種新型、全合成的氟環(huán)素抗生素 65
5.1 背景 65
5.2 藥理學 68
5.3 構效關系（SaR） 70
5.4 藥代動力學和藥物代謝 71
5.5 有效性和安全性 71
5.6 合成 72
5.7 總結 75
5.8 參考文獻 75
6 艾博衛(wèi)泰（艾可寧），一種作為HiV1融合抑制劑的gP41類似物 77
6.1 背景 77
6.2 藥理學 78
6.3 構效關系（SaR） 81
6.4 藥代動力學和藥物代謝 82
6.5 有效性和安全性 85
6.6 合成 86
6.7 總結 88
6.8 參考文獻 89
第二部分 癌癥藥物
7 達羅他胺（NUbeqa），一種治療非轉移性去勢抵抗性前列腺癌的雄激素受體拮抗劑 95
7.1 背景 95
7.2 藥理學 98
7.3 構效關系（SaR） 99
7.4 藥物動力學和藥物代謝 106
7.5 有效性和安全性 108
7.6 合成 109
7.7 未來展望 112
7.8 參考文獻 112
8 維奈托克（VencleXTa），一種治療慢性淋巴細胞白血病的 bcl 2 抑制劑 115
8.1 背景 115
8.2 藥理學 116
8.3 構效關系（SaR） 118
8.4 藥代動力學和藥物代謝 124
8.5 有效性和安全性 124
8.6 合成 126
8.7 總結 129
8.8 參考文獻 129
9 奧希替尼（TaｇRiSSo），一種用于治療 eＧfR 敏感型和 T790Ｍ 耐藥突變疾病的
強效、選擇性第三代eGfR抑制劑 131
9.1 背景 131
9.2 藥理學 133
9.3 構效關系（SaR） 134
9.4 藥代動力學和藥物代謝 138
9.5 有效性和安全性 139
9.6 合成 140
9.7 總結 143
9.8 參考文獻 144
10 索托拉西布（lUMaKRaS），KRaSG12c不可逆共價抑制劑 146
10.1 背景 146
10.2 藥理學 147
10.3 構效關系（SaR） 149
10.4 藥代動力學和藥物代謝 152
10.5 有效性和安全性 152
10.6 合成 153
10.7 總結 156
10.8 參考文獻 156
11 勞拉替尼（loRbRena），一種用于治療非小細胞肺癌的 alK抑制劑 159
11.1 背景 159
11.2 藥理學 160
11.3 構效關系（SaR） 162
11.4 藥代動力學和藥物代謝 165
11.5 有效性和安全性 166
11.6 合成 168
11.7 總結 177
11.8 參考文獻 177
12 尼拉帕尼（則樂），用于乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌治療的小分子 PaRP1／2抑制劑 180
12.1 背景 180
12.2 藥理學 183
12.3 構效關系（SaR） 186
12.4 藥代動力學和藥物代謝 190
12.5 有效性和安全性 190
12.6 合成 191
12.7 總結 193
12.8 參考文獻 193
13 塞利尼索（XPoVio），一款用于治療多發(fā)性骨髓瘤的新型XPo1抑制劑 197
13.1 核輸出蛋白1（XPo1） 197
13.2 多發(fā)性骨髓瘤概述 199
13.3 塞利尼索的開發(fā) 200
13.4 藥理學和機制 200
13.5 藥代動力學、藥效學和藥物代謝 201
13.6 有效性和安全性 202
13.7 合成 202
13.8 總結和未來 204
13.9 參考文獻 204
第三部分 cＮS 藥物
14 Sage217（舒拉諾龍）治療抑郁癥 209
14.1 背景資料 209
14.2 藥理學 212
14.3 構效關系（SaR） 213
14.4 藥代動力學和藥物代謝 218
14.5 有效性和安全性 219
14.6 合成 220
14.7 小結 221
14.8 參考文獻 222
15 利司撲蘭（eVRySdi），一種用于脊髓性肌肉萎縮癥治療的小分子SＭＮ2靶向RNa剪接調節(jié)劑 225
15.1 背景 225
15.2 藥理學 226
15.3 構效關系（SaR） 227
15.4 藥代動力學與藥物代謝 232
15.5 有效性和安全性 233
15.6 合成 234
15.7 總結 235
15.8 參考文獻 236
第四部分 其他藥物
16 埃沙西林酮（MinnebRo），一種口服、非甾體、選擇性鹽皮質激素受體阻滯劑，用于治療原發(fā)性高血壓 241
16.1 背景 241
16.2 藥理 243
16.3 構效關系（SaR） 244
16.4 藥代動力學和藥物代謝 246
16.5 有效性和安全性 247
16.6 藥物合成 248
16.7 總結 251
16.8 參考文獻 251
17 伏環(huán)孢素（lUPkyniS），一種用于治療狼瘡腎炎的大環(huán)多肽類鈣調神經磷酸酶抑制劑 253
17.1 背景 253
17.2 藥理 255
17.3 構效關系（SaR） 255
17.4 藥代動力學與藥物代謝 257
17.5 有效性和安全性 259
17.6 合成 260
17.7 參考文獻 263
18 計算機輔助藥物設計 265
18.1 背景 265
18.2 基于蛋白結構的藥物設計（SbDD） 266
18.3 基于配體的藥物設計（lbDD） 274
18.4 總結 280
18.5 參考文獻 281