實用藥物化學

第1章　藥物靶標    1
1.1  藥物靶標的選擇和確證       1
1.1.1　靶標選擇需考慮的因素       1
1.1.2　靶標選擇       4
1.1.3　靶標確證       5
1.2  酶       6
1.2.1　競爭性抑制劑       7
1.2.2　變構(gòu)抑制劑       17
1.2.3　共價不可逆抑制劑       23
1.2.4　過渡態(tài)模擬物       31
1.2.5　自殺底物       35
1.2.6　同工酶的選擇性抑制劑       37
1.3  受體       43
1.3.1　拮抗劑       43
1.3.2　完全和部分激動劑       45
1.3.3　拮抗劑與激動劑的互變       46
1.3.4　G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）       48
1.3.5　核受體       60
1.3.6　生長因子受體       66
1.3.7　離子型和代謝型受體       66
1.4  離子通道       68
1.4.1　鈣通道阻滯劑       68
1.4.2　鈉通道阻滯劑       69
1.4.3　鉀通道阻滯劑       69
1.5  載體蛋白       70
1.6  結(jié)構(gòu)蛋白       71
1.7  核酸       71
1.8  蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用       73
1.9  拓展閱讀       74
1.10  參考文獻       75
第2章　苗頭/先導化合物的發(fā)現(xiàn)    81
2.1  非合理藥物設計       81
2.2  天然產(chǎn)物       82
2.2.1　來自植物       82
2.2.2　來自動物       84
2.2.3　來自微生物       87
2.2.4　來自天然配體       87
2.2.5　來自對現(xiàn)有藥物的改造       89
2.3  高通量篩選       90
2.4  基于片段的先導化合物發(fā)現(xiàn)       93
2.5  DNA編碼化合物庫       97
2.6  蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體       99
2.7  拓展閱讀       108
2.8  參考文獻       108
第3章　藥代動力學    111
3.1  理化性質(zhì)       111
3.1.1　親脂性       111
3.1.2　氫鍵       116
3.1.3　極性表面積       118
3.1.4　可旋轉(zhuǎn)鍵       118
3.1.5　類藥五規(guī)則       119
3.1.6　配體效率       120
3.1.7　親脂配體效率       121
3.2  吸收       122
3.2.1　藥代動力學參數(shù)的定義       122
3.2.2　改善溶解度       125
3.2.3　擴散吸收       130
3.2.4　主動運輸吸收       131
3.2.5　胞飲作用吸收       136
3.3  分布       136
3.3.1　隨血液供應至組織和細胞       136
3.3.2　血腦屏障       139
3.3.3　外排轉(zhuǎn)運蛋白       141
3.3.4　血漿蛋白結(jié)合       145
3.4  代謝       149
3.4.1　藥物代謝概述       149
3.4.2　細胞色素P450酶       152
3.4.3　藥物-藥物相互作用       152
3.4.4　Ⅰ相代謝       155
3.4.5?、蛳啻x       164
3.5  排泄       171
3.5.1　腎臟排泄       171
3.5.2　非腎臟排泄       172
3.6  前藥       173
3.6.1　克服制劑和給藥問題       174
3.6.2　克服吸收障礙       175
3.6.3　克服分布問題       177
3.6.4　克服代謝和排泄問題       178
3.6.5　克服毒性問題       178
3.7  拓展閱讀       181
3.8  參考文獻       181
第4章　生物電子等排體    188
4.1  引言       188
4.1.1　定義       188
4.1.2　生物電子等排體的應用       188
4.2  氫的電子等排體       194
4.2.1　氘       194
4.2.2　氟       196
4.2.3　氯       200
4.2.4　甲基       201
4.3  烷基的電子等排體       203
4.3.1　O作為CH2的電子等排體       203
4.3.2　環(huán)丙烷作為烷基的電子等排體       204
4.3.3　硅作為碳的電子等排體       205
4.3.4　叔丁基的電子等排體       206
4.4  醇、苯酚和硫醇電子等排體       208
4.4.1　醇       208
4.4.2　苯酚       211
4.4.3　硫醇       214
4.5  羧酸及其衍生物電子等排體       215
4.5.1　羧酸       215
4.5.2　異羥肟酸       226
4.5.3　酯和酰胺       228
4.5.4　脲類、胍類和脒類       233
4.6  骨架遷越       236
4.6.1　苯基       236
4.6.2　聯(lián)苯       238
4.6.3　N替代芳香環(huán)中的CH       239
4.6.4　雜環(huán)間的電子等排原理       242
4.7  肽電子等排體       245
4.7.1　環(huán)化       245
4.7.2　分子內(nèi)氫鍵       247
4.7.3　N-甲基化       247
4.7.4　屏蔽       248
4.8  拓展閱讀       249
4.9  參考文獻       249
第5章　毒性警示結(jié)構(gòu)    256
5.1  反應性親電體       256
5.1.1　烷化劑       257
5.1.2　Michael受體       260
5.1.3　雜芳族鹵化物       263
5.1.4　其他反應性親電體       264
5.2  DNA嵌入劑       265
5.3  致癌物       266
5.4  代謝“問題”分子       268
5.4.1　苯胺類和酰苯胺類       268
5.4.2　“問題”胺類       275
5.4.3　硝基芳香化合物       281
5.4.4　醌和苯酚       284
5.4.5　含硫化合物       288
5.4.6　肼和酰肼       292
5.4.7　亞甲二氧基苯基片段       296
5.4.8　富電子雜芳族化合物       301
5.5  泛篩選干擾化合物       307
5.5.1　不飽和羅丹寧類       307
5.5.2　酚Mannich堿       309
5.5.3　無效代謝靈丹妙藥       311
5.5.4　亞烷基巴比妥酸鹽等       311
5.6  結(jié)論       313
5.7  參考文獻       313
索引    319