PK/PD建模實踐：NONMEM軟件入門

第1章 定量藥理學(xué)的應(yīng)用 1
1.1 概述 1
1.2 稀疏數(shù)據(jù)分析的應(yīng)用 2
1.3 定量藥理學(xué)的影響 4
1.4 臨床實例 5
參考文獻 7

第2章 群體模型的概念及術(shù)語 9
2.1 概述 9
2.2 模型要素 10
2.3 個體模型 11
2.4 群體模型 12
2.4.1 固定效應(yīng)參數(shù) 12
2.4.2 隨機效應(yīng)參數(shù) 13
2.5 個體間隨機變異(L1)模型 16
2.5.1 加和型變異 17
2.5.2 比例型變異 17
2.5.3 指數(shù)型變異 18
2.5.4 針對個體間變異的來源進行建模 18
2.6 觀測值中的隨機變異(L2)模型 19
2.6.1 加和型變異 19
2.6.2 比例型變異 20
2.6.3 混合型變異 21
2.6.4 對數(shù)型誤差模型 23
2.6.5 RV表達式與預(yù)測濃度之間的關(guān)系 23
2.6.6 RV大小的意義 25
2.7 估算方法 25
2.8 目標函數(shù) 26
2.9 貝葉斯估計 26
參考文獻 26

第3章 NONMEM概述及NM-TRAN控制文件編輯 27
3.1 概述 27
3.2 NONMEM系統(tǒng)的構(gòu)成 27
3.3 一般規(guī)則 29
3.4 控制文件的必需組件 30
3.4.1 $PROBLEM 30
3.4.2 $DATA 31
3.4.3 $INPUT 34
3.5 用NM-TRAN指定模型 34
3.5.1 為特定的PK模型調(diào)用PREDPP子程序 34
3.5.2 在$PK模塊中指定模型 37
3.5.3 在$ERROR模塊中指定殘留變異 43
3.5.4 使用$PRED模塊指定模型 47
3.6 以$THETA、$OMEGA和$SIGMA指定初始估算值 48
3.7 請求執(zhí)行估算和相關(guān)選項 54
3.8 請求參數(shù)估算值的精度 59
3.9 控制輸出 60
參考文獻 62

第4章 數(shù)據(jù)集 63
4.1 概述 63
4.2 數(shù)據(jù)集的排列 64
4.3 數(shù)據(jù)集中的變量 67
4.3.1 TIME 68
4.3.2 DATE 68
4.3.3 ID 69
4.3.4 DV 70
4.3.5 MDV 71
4.3.6 CMT 71
4.3.7 EVID 72
4.3.8 AMT 73
4.3.9 RATE 74
4.3.10 ADDL 75
4.3.11 II 76
4.3.12 SS 77
4.4 靈活構(gòu)建數(shù)據(jù)集以應(yīng)用于各種替代模型 77
4.5 事件記錄示例 77
4.5.1 指定時間的可選方式 77
4.5.2 輸注和零級輸入 78
4.5.3 ADDL的使用 79
4.5.4 穩(wěn)態(tài)法 79
4.5.5 達穩(wěn)態(tài)前后的樣本 80
4.5.6 穩(wěn)態(tài)方案中的計劃外給藥 80
4.5.7 給藥間隔無規(guī)律的穩(wěn)態(tài)給藥 81
4.5.8 多種給藥途徑 82
4.5.9 多重因變量數(shù)據(jù)的建模 82
4.5.10 用于$PRED的數(shù)據(jù)集 83
4.6 給藥和觀測之外的內(nèi)容 83
4.6.1 其他數(shù)據(jù)項 83
4.6.2 協(xié)變量隨時間的變化 85
4.6.3 標題行的引入 85
參考文獻 86

第5章 模型構(gòu)建的典型流程 87
5.1 概述 87
5.2 分析計劃 88
5.3 分析數(shù)據(jù)集的創(chuàng)建 89
5.4 數(shù)據(jù)集的質(zhì)量控制 90
5.5 探索性數(shù)據(jù)分析 91
5.5.1 EDA：群體描述 91
5.5.2 EDA：劑量相關(guān)的數(shù)據(jù) 94
5.5.3 EDA：濃度相關(guān)的數(shù)據(jù) 95
5.5.4 EDA：大數(shù)據(jù)集的注意事項 105
5.5.5 EDA：總結(jié) 107
5.6 基礎(chǔ)模型的構(gòu)建 107
5.6.1 標準模型診斷圖及其解讀 108
5.6.2 隨機效應(yīng)的估算 119
5.6.3 參數(shù)估算值的精確度(基于$COV步驟) 125
5.7 協(xié)變量評價 126
5.7.1 協(xié)變量評價方法 128
5.7.2 協(xié)變量選擇的統(tǒng)計基礎(chǔ) 128
5.7.3 表示參數(shù)-協(xié)變量關(guān)系的診斷圖 130
5.7.4 協(xié)變量-參數(shù)關(guān)系的典型函數(shù)形式 133
5.7.5 中心化協(xié)變量效應(yīng) 140
5.7.6 正向選擇過程 143
5.7.7 全量模型的評估 148
5.7.8 反向剔除過程 150
5.7.9 其他協(xié)變量評價方法 151
5.8 模型的優(yōu)化 152
附：推薦的分析計劃的內(nèi)容 155
參考文獻 156

第6章 NONMEM輸出結(jié)果的解讀 159
6.1 概述 159
6.2 輸出文件的描述 159
6.3 NONMEM報告文件 160
6.3.1 NONMEM相關(guān)輸出結(jié)果 160
6.3.2 PREDPP相關(guān)輸出結(jié)果 161
6.3.3 計算過程的輸出 161
6.3.4 目標函數(shù)最小值與最終參數(shù)估算值 163
6.3.5 協(xié)方差步驟的輸出結(jié)果 167
6.3.6 其他輸出結(jié)果 168
6.4 錯誤信息的解讀與解決 168
6.4.1 NM-TRAN錯誤 169
6.4.2 $ESTIMATION步驟失敗 170
6.4.3 $COVARIANCE步驟失敗 170
6.4.4 PREDPP錯誤 172
6.4.5 其他類型的NONMEM錯誤 173
6.4.6 FORTRAN編譯器或其他運行時錯誤 173
6.5 問題診斷的一般建議 174
附：混合模型代碼示例 176
參考文獻 177

第7章 個體參數(shù)值的應(yīng)用 178
7.1 概述 178
7.2 貝葉斯理論和個體參數(shù)值 180
7.3 個體參數(shù)值的獲得 182
7.4 個體參數(shù)值的應(yīng)用 183
7.4.1 特定個體暴露量的估算 184
7.4.2 個體暴露量的組間比較 189
參考文獻 190

第8章 模型評價的介紹 191
8.1 概述 191
8.2 內(nèi)部驗證 191
8.3 外部驗證 192
8.4 預(yù)測性能的評估 193
8.5 目標函數(shù)映射 195
8.6 杠桿分析 198
8.7 自舉法過程 200
8.8 可視化與數(shù)值預(yù)測檢驗過程 201
8.8.1 VPC過程 201
8.8.2 VPC結(jié)果的展示 202
8.8.3 數(shù)值預(yù)測檢驗過程 206
8.9 后預(yù)測檢驗過程 206
參考文獻 207

第9章 自定義模型 209
9.1 概述 209
9.2 $MODEL 211
9.3 $SUBROUTINES 212
9.3.1 通用線性模型(ADVAN5和ADVAN7) 213
9.3.2 通用非線性模型(ADVAN6,ADVAN8,ADVAN9和ADVAN13) 214
9.3.3 $DES 215
9.4 一組示例 216
9.4.1 分數(shù)已定義的零級和一級吸收過程 216
9.4.2 分數(shù)未知的一級速率的序貫吸收 218
9.4.3 分數(shù)未知的零級和一級的并行吸收 219
9.4.4 分數(shù)未知的并行的一級吸收過程 221
9.4.5 零級速率輸入至儲庫隔室 222
9.4.6 原藥和代謝產(chǎn)物模型：微分方程 223
參考文獻 225

第10章 PK/PD模型 226
10.1 概述 226
10.2 在NONMEM中進行PD建模 227
10.3 $PRED 228
10.3.1 直接效應(yīng)PK/PD模型示例：數(shù)據(jù)集包含PK濃度值 228
10.3.2 直接效應(yīng)PK/PD模型示例：PK來自計算濃度 231
10.4 $PK 231
10.4.1 特定ADVAN (ADVAN1-ADVAN4和ADVAN10-ADVAN12) 232
10.4.2 通用ADVAN (ADVAN5-ADVAN9和ADVAN13) 233
10.4.3 PREDPP：效應(yīng)隔室鏈式模型示例(PD寫在$ERROR) 233
10.4.4 PREDPP：間接效應(yīng)模型示例(PD寫在$DES) 234
10.5 奇異型數(shù)據(jù)：非連續(xù)型數(shù)據(jù)的分析 237
10.6 PD模型的復(fù)雜性 238
10.7 結(jié)果的表達 239
參考文獻 239

第11章 仿真的基本原則 241
11.1 概述 241
11.2 仿真計劃 241
11.2.1 仿真組成部分 242
11.2.2 輸入-輸出模型 242
11.2.3 協(xié)變量分布模型 246
11.2.4 試驗執(zhí)行模型 248
11.2.5 研究的重復(fù) 249
11.2.6 仿真數(shù)據(jù)分析 250
11.2.7 運用仿真進行決策 250
11.3 其他仿真相關(guān)的注意事項 251
11.3.1 種子值 251
11.3.2 考慮參數(shù)不確定性 252
11.3.3 限制隨機效應(yīng)或響應(yīng) 252
附：11.1 仿真輸出例子 253
附：11.2 具有不同種子值的仿真輸出示例 254
附：11.3 帶有參數(shù)不確定性的仿真 255
參考文獻 259

第12章 質(zhì)量控制 260
12.1 概述 260
12.2 數(shù)據(jù)分析計劃的質(zhì)量控制 260
12.3 分析數(shù)據(jù)集的創(chuàng)建 261
12.3.1 探索性數(shù)據(jù)分析及其在數(shù)據(jù)集質(zhì)量控制中的作用 262
12.3.2 數(shù)據(jù)收集中的質(zhì)量控制 262
12.4 模型構(gòu)建的質(zhì)量控制 263
12.4.1 NM-TRAN控制文件的質(zhì)量控制 264
12.4.2 作為質(zhì)量控制的模型診斷圖和模型評價步驟 265
12.5 質(zhì)量控制記錄文件 265
12.6 總結(jié) 266
參考文獻 266

后記 268

英文索引 269

中文索引 273