抗體藥物研究與應用

　　抗體對相應的抗原具有高度的特異性，針對特定的、與疾病發(fā)生發(fā)展相關的靶分子（抗原），可以制備特異性的抗體。抗體用于治療各種疾病特別在治療癌癥、自身免疫疾患和病毒感染中顯示巨大的潛力和應用前景。據(jù)報道，目前全球年銷售額居前10位的藥物中，抗體藥物占6種。顯然，抗體藥物（antibody．baseddrug）已成為生物醫(yī)藥發(fā)展的一個重要領域。 抗體藥物的研究與應用經(jīng)歷了漫長曲折的過程?？贵w作為治療劑的潛能，在20世紀初期即已引起醫(yī)藥研究者的關注。早期研究者曾報道，將癌細胞注入動物體內(nèi)，取其抗血清進行治療，但未能取得確定的療效，甚至可能產(chǎn)生嚴重的毒副反應。在相當長時期內(nèi)，抗血清一般用于中和外源性毒素如蛇毒等有效，但未能用于癌癥和其他疾病的治療。近30年來，以細胞工程和基因工程為基礎的抗體工程技術(shù)的快速發(fā)展推動了抗體藥物的研發(fā)和應用。主要體現(xiàn)在三個方面：①單克隆抗體。1975年Koehler和Milstein報道用B淋巴細胞雜交瘤技術(shù)制備單克隆抗體，具有重大意義并取得突破性進展。單克隆抗體的特異性高，性質(zhì)均一?？纱蟠蠼档推湓隗w內(nèi)與正常組織細胞的交叉反應，為利用抗體治療疾病，特別是治療癌癥帶來了新的希望。目前研制中或已在臨床應用的抗體藥物，基本上都屬于單克隆性的抗體制品；所以又稱單克隆抗體治療劑。為便于區(qū)別，此前以抗原免疫動物獲得抗血清而制備的抗體則稱為多克隆抗體。②基因工程抗體。利用DNA重組技術(shù)可以修飾抗體或制備各種模式的新型抗體。考慮到鼠源性抗體在人體可引起人抗鼠抗體（HAMA）反應，以基因工程技術(shù)改造鼠源性抗體，從而制備嵌合抗體或人源化抗體，并可進而制備全人源抗體。抗體人源化為抗體藥物的臨床應用奠定重要基礎；而各種模式基因工程抗體的制備則可推動具有不同特點的新型抗體藥物的發(fā)展。③抗體藥物偶聯(lián)物（antibody，drugconjugate，ADC），包括抗體及其片段與藥物的化學偶聯(lián)物以及基因工程融合蛋白；用放射性核素標聯(lián)的抗體亦可歸屬此類。在腫瘤治療方面，抗體藥物偶聯(lián)物的研制受到特別關注，因為它兼有抗體的特異性和“彈頭”藥物的效應功能；既顯示靶向性又具有對腫瘤靶細胞的強烈殺傷作用。在癌癥治療中，抗體藥物偶聯(lián)物有可能取得更顯著的療效。 抗體藥物具有多方面特點：①特異性?？贵w對特定的抗原具有高度特異性，這是抗體藥物突出的基本特征，是抗體藥物用于靶向治療的基礎。②多樣性。包括靶抗原多樣性，抗體結(jié)構(gòu)多樣性，作用機制多樣性等方面。對于抗體藥物偶聯(lián)物，還具有“彈頭”分子多樣性，可以利用各式各樣的“彈頭”分子制備偶聯(lián)物。③可以定向制備。針對特定的靶分子，進行“量體裁衣”，定向制備抗體藥物。在研制抗體藥物偶聯(lián)物時，還可根據(jù)需要，選擇不同的“彈頭”藥物分子。④可以利用不同的分子（模塊）進行組裝。借助DNA重組技術(shù)可以將抗體片段與各種活性蛋白制備融合蛋白；也可以借助化學偶聯(lián)技術(shù)將抗體片段與各種小分子“彈頭”物質(zhì)制成抗體藥物偶聯(lián)物。由于上述特點，抗體藥物是研究開發(fā)新型分子靶向藥物的有效途徑與豐富資源。 基因組學研究的成果促進了疾病相關基因及疾病相關分子機制研究，推動了分子靶向藥物的研發(fā)和應用，推動個體化治療的發(fā)展。從基因（及其衍生物）到分子靶向藥物，繼而實施個體化治療，體現(xiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學的基本理念和基本模式。針對特定的、疾病相關的靶分子（通路），研制高度特異性的靶向藥物，并用于個體化治療；在此過程中，抗體藥物可發(fā)揮重要的作用。同時，由于抗體藥物的制備可以利用不同的分子（模塊）進行組裝，合成生物學的發(fā)展將進一步為抗體藥物研究提供廣闊的技術(shù)平臺。

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